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ARS-853
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ARS-853;ARS853
分子式:C22H29ClN4O3  分子量:432.94

简介:ARS-853是一种具有选择性的KRAS(G12C)共价结合抑制剂,通过结合GDP-肿瘤蛋白并阻止其激活,抑制突变型KRAS所驱动的信号通路。 

别名:2-Propen-1-one,1-[3-[4-[2-[[4-chloro-2-hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl]amino]acetyl]-1-piperazinyl]-1- azetidinyl]
物理性状及指标:
外观:…………………白色至类白色固体
溶解性:………………DMSO 86 mg/mL warmed (198.64 mM);Ethanol 1 mg/mL warmed (2.3 mM);Water Insoluble
纯度:…………………>98%,BR
储存条件:-20℃,避光防潮密闭干燥
生物活性及研究进展
有研究认为,KRAS癌蛋白具有本构活性,因为它们的鸟苷三磷酸酶(GTPase)活性被禁用。因此,靶向非活性的或鸟苷5'-二磷酸盐结合构象的药物预计不会有效。我们描述一种机制,使这类药物能够抑制KRAS(G12C)信号和癌细胞生长。抑制需要完整的GTPase活性,因为药物结合的KRAS(G12C)不受核苷酸交换因子的影响,因此处于不活跃状态。事实上,完全缺乏GTPase活性的突变体和促进交换的突变体降低了药物的效力。抑制各种酪氨酸激酶下游的核苷酸交换活性可以增强KRAS(G12C)的抑制作用,而其增强作用则相反。这些发现揭示了KRAS(G12C)在癌细胞中经历了核苷酸循环,并为开发治疗KRAS(G12C)介导的癌症的有效疗法提供了基础。


产品描述

ARS-853是一种具有选择性的KRAS(G12C)共价结合抑制剂,通过结合GDP-肿瘤蛋白并阻止其激活,抑制突变型KRAS所驱动的信号通路。

靶点

K-Ras(G12C) 
(in H358 cells)

2.5 μM

体外研究

对携有KRAS突变(KRASG12C)的细胞处理以ARS-853,通过对细胞溶解产物的检验发现,ARS-853浓度依赖性地抑制CRAF-RBD(RBD)所介导的KRAS的pull down,IC50约为1 μM。对H358细胞处理以ARS-853将导致KRAS-CRAF的相互作用显著减少(丢失)。ARS-853一旦与KRASG12C的非活化状态结合,在H358细胞或其他KRASG12细胞系中,将抑制经由MAPK(包括pMEK, pERK和pRSK)和PI3K信号通路(pAKT)的下游通路。对RAF-RBD pulldown以及KRAS下游通路的抑制可持续72小时,伴随着G1期细胞周期阻止、cyclin D1和Rb表达的缺失、细胞周期抑制剂p27 KIP1的增多。除此之外,在处理过ARS-853后,在H358细胞中可观测到细胞凋亡的标记,包括剪切断裂的PARP和亚二倍体DNA。而在A549(KRASG12S)细胞中则无此作用。通过在A358细胞中异位表达KRASG12V,可挽救ARS-853对其造成的抑制作用。在2700多个细胞蛋白中,KRASG12C是ARS-853最有效的共价结合靶标,ARS-853对non-KARSG12C细胞的细胞信号通路及生长没有影响,即使其处理浓度高达对KRASG12C有效浓度的10倍。ARS-853只与处于非活性状态的KRAS(GDP-bound)反应,而不与活性状态KRAS(GTP-bound)反应。ARS853在表达KRASG12C的人胚胎肾细胞HEK293或H358细胞种,减少KRAS-GTP水平和ERK磷酸化。但在那些表达KRASG12C/A59G的细胞中无此作用。ARS853通过降低其对核苷酸交换因子的亲和力,来捕捉处于GDP-bound构象的KRASG12C。

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用途及描述:科研试剂,广泛应用于分子生物学,药理学等科研方面,严禁用于人体。ARS-853是一种具有选择性的KRAS(G12C)共价结合抑制剂,通过结合GDP-肿瘤蛋白并阻止其激活,抑制突变型KRAS所驱动的信号通路。常被用于诱导肿瘤细胞凋亡,降低肿瘤质量、抑制肿瘤转移等相关科研领域的研究。
储液配置

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.3098 mL

11.5489 mL

23.0979 mL

5 mM

0.4620 mL

2.3098 mL

4.6196 mL

10 mM

0.2310 mL

1.1549 mL

2.3098 mL

50 mM

0.0462 mL

0.2310 mL

0.4620 mL

经典实验操作(仅供参考)


激酶实验
  • 纯化的Kras(1μm)在室温下孵育EDTA(10 mm)和GDP(1 mm)或GTPγS(1 mm)1小时,然后加入MgCl 2(1毫米)终止反应。然后加入ARS853(1μm),将混合物在室温下再孵育一小时。用ARS853处理表达Kras突变体的HEK293细胞。用含有9M尿素、10毫米DTT和50毫米碳酸氢盐、pH 8、65℃加热15分钟的缓冲液和37℃下50烷基碘乙酰胺烷基化处理30分钟的蛋白质。样品在Zeba旋转脱盐板中加入凝胶过滤,然后加入序列。NG级胰蛋白酶浓度为10μg/ml,在37°C孵育1小时,加入KrASG12C靶肽和KRAS标准化肽重同位素标准(25 FMOL),然后在StRAG-X聚合物反相板中脱盐。LC-MS/MS分析在标准条件下的Q激发四极OrrrRAP质谱仪中进行。药物结合的KrASG12C的量是由修饰的G12C肽与重同位素标准的比值决定的。

细胞实验

  • Cell lines: H358 (G12C) 细胞
  • Concentrations: 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 50 μM
  • Incubation Time: 5 h
  • Method:

用ARS853处理携有突变型KRASG12CH359细胞5小时。通过RAS-binding domain pull-down (RBD:PD)试验、免疫印迹法检测细胞中活性的或者GTP结合的RAS蛋白水平。

【注意】
●我司产品为非无菌包装,若用于细胞培养,请提前做预处理,除去热原细菌,否则会导致染菌。
●部分产品我司仅能提供部分信息,我司不保证所提供信息的权威性,以上数据仅供参考交流研究之用。


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CAS 号:1629268-00-3
英文名字:ARS853
质量标准:>98%,BR
分子式:C22H29ClN4O3 
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