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AT7519.HCl
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AT7519.HCl  
分子式:C16H17Cl2N5O2.HCl    分子量:418.71

简介: AT7519 Hydrochloride 是一种有效的 CDK 抑制剂。  
别名:1H-Pyrazole-3-carboxamide, 4-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-N-4-piperidinyl-, hydrochloride (1:1)
物理性状及指标: 
外观:………………白色至类白色固体 
溶解性:……………DMSO 52 mg/mL warmed (124.19 mM);Water 43 mg/mL warmed (102.69 mM);Ethanol 28 mg/mL warmed (66.87 mM)
含量:………………>98%

储存条件: -20℃,避光防潮密闭干燥 
生物活性

产品描述

AT7519 HCl是一种多重CDK抑制剂,作用于CDK1,2,4,6 和 9,无细胞试验中IC50为10-210 nM。它对CDK3作用较弱,而对CDK7几乎没有活性。

靶点

CDK9/CyclinT
(Cell-free assay)

CDK5/p35
(Cell-free assay)

CDK2/CyclinA
(Cell-free assay)

GSK-3β
(Cell-free assay)

CDK4/CyclinD1
(Cell-free assay)

 

<10 nM

13 nM

47 nM

89 nM

100 nM

体外研究

AT7519是一种ATP竞争性CDK抑制剂,对CDK1的Ki值为38 nM。AT7519对所有非CDK激酶没有活性,除了GSK3β (IC50 = 89 nM)。AT7519在各种人肿瘤细胞系中表现出有效的抗增殖活性,IC50值范围为40 nM(对MCF-7)到940 nM(对SW620),与对CDK1和CDK2的抑制一致。AT7519在多发性骨髓瘤(MM)细胞系中诱导剂量依赖性细胞毒性,在48小时,IC50值范围为0.5到2 μM,最敏感的细胞系为MM.1S (0.5 μM)和U266 (0.5 μM),最耐药的是MM.1R (>2 μM)。它在外周血单核细胞(PBMNC)中不会诱导细胞毒性。AT7519部分抑制IL6和IGF-1诱导的增殖优势,以及骨髓基质细胞(BMSCs)的保护作用。AT7519在丝氨酸2和丝氨酸5位点诱导快速的RNA pol II CTD去磷酸化,并导致转录的抑制,部分有助于AT7519诱导的MM细胞的细胞毒性。AT7519通过下调GSK-3β磷酸化诱导GSK-3β的活化,这也有助于AT7519诱导的独立于转录抑制的细胞凋亡。

体内研究

在HCT116和HT29结肠癌异种移植物模型中,AT7519 (9.1 mg/kg)每天两次给药引起早期和晚期皮下注射的肿瘤退化。在人MM异种移植小鼠模型中,AT7519治疗(15 mg/kg)抑制肿瘤生长,并延长小鼠平均整体存活期,这与增加的caspase 3活化相关。

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用途及描述 :科研试剂,广泛应用于分子生物学,药理学等科研方面,严禁用于人体。 AT7519 HCl是一种多重CDK抑制剂,作用于CDK1,2,4,6 和 9,本品可用于相关领域的科研实验。 
储液配置

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.3883 mL

11.9414 mL

23.8829 mL

5 mM

0.4777 mL

2.3883 mL

4.7766 mL

10 mM

0.2388 mL

1.1941 mL

2.3883 mL

经典实验操作(仅供参考)

激酶实验

体外激酶试验:
CDK1,CDK2和GSK3-β的激酶反应都以放射性过滤器结合的形式进行。对CDK5的测定以DELFIA方式进行,CDKs 4和6 的测定以ELISA方式进行。对于CDKs 1和2,相关的CDK和0.12 μg/mL 组蛋白H1在20 mM MOPS,pH 7.2,25 mM β-甘油磷酸,5 mM EDTA,15 mM MgCl2,1 mM 原矾酸钠,1 mM DTT,0.1 mg/mL BSA,45 μM ATP (0.78 Ci/mmol)和不同浓度的AT7519中分别培育2小时和4小时。对于GSK3-β,相关的酶和5 μM糖原合成酶多肽2,以及10 mM MOPS pH 7.0,0.1 mg/mL BSA,0.001% Brij-35,0.5%甘油,0.2 mM EDTA,10 mM MgCl2,0.01% β-巯基乙醇,15 μM ATP (2.31 Ci/mmol)和不同浓度AT7519培育3小时。试验反应通过加入过量正磷酸停止,并使用Millipore MAPH滤板过滤。然后将板清洗,加入闪烁剂,放射性通过在Packard TopCount上闪烁计数测定。对于CDK5,CDK5/p35 和1μM 生物素化的组蛋白H1多肽(生物素-PKTPKKAKKL)在25 mM Tris-HCl,pH 7.5,2.5 mM MgCl2,0.025% Brij-35,0.1 mg/mL BSA,1 mM DTT,15 μM ATP和不同浓度的AT7519下培育30分钟。测定反应使用EDTA停止,转移到Neutravidin涂覆的板,磷酸化的多肽通过兔子磷酸-cdk1底物多克隆抗体和DELFIA铕标记的抗-兔子IgG第二抗体,使用时间分辨荧光(λex=335nm,λem=620nm)定量。对于CDK 4和6的测定,板用GST- pRb769-921涂覆,并用Superblock阻隔。CDK4或 6与15 mM MgCl2,50 mM HEPES,pH 7.4,1 mM DTT,1 mM EGTA,pH 8.0,0.02% Triton X-100,2.5% DMSO和不同浓度AT7519培育,加入ATP起始反应。30分钟后,通过加入0.5 M EDTA pH 8.0停止反应。然后清洗板,并与Superblock中稀释的第一抗体(抗-p-Rb丝氨酸780)培育1小时,随后与第二抗体(碱性磷酸酶相联的抗兔子抗体)再培育1小时。板使用Attophos系统发展,荧光性在Spectramax Gemini酶标仪上以450 nm的激发波长和580 nm的发射波长读取。在所有情况下,IC50值使用GraphPad Prism软件根据重复的曲线计算。

细胞实验

  • Cell lines: MM.1S,MM.1R,RPMI8226,U266,RPMI8266,RPMI-Dox40,OPM1 细胞,原代 MM 细胞和 PBMNCs
  • Concentrations: 以10 mM的浓度溶解于DMSO,终浓度为0.25-4 μM
  • Incubation Time: 24 或 48 小时
  • Method: 细胞与不同浓度的AT7519在37℃下培育24或48小时。细胞活性通过测量3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)染料吸光度评估。DNA合成通过氚化胸腺嘧啶摄取(3H-TdR)测量。细胞凋亡使用Annexin V/PI着色评估。发生细胞凋亡的细胞百分比以早期凋亡(膜联蛋白V阳性细胞)和晚期凋亡(膜联蛋白V阳性和PI-阳性细胞)的总和定义。

动物实验

  • Animal Models: 皮下接种MM.1S细胞的雄性 SCID 小鼠
  • Formulation: 溶解于0.9%盐水
  • Dosages: 15 mg/kg/day
  • Administration: i.p.给药

【注意】 
我司产品为非无菌包装,若用于细胞培养,请提前做预处理,除去热原细菌,否则会导致染菌。

部分产品我司仅能提供部分信息,我司不保证所提供信息的权威性,以上数据仅供参考交流研究之用。

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CAS 号:902135-91-5
英文名字:AT7519.HCl
质量标准:>98%,多种CDK抑制剂
分子式:C16H17Cl2N5O2.HCl
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摩尔浓度计算公式:质量 (g) = 浓度 (mol/L) x 体积 (L) x 分子量 (g/mol)
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