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KW-2449
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KW2449;KW-2449            
分子式:C20H20N4O   分子量:332.4

简介: KW-2449是多靶点激酶抑制剂,对FLT3,ABL,ABLT315I和 Aurora kinase . 
别名:KW2449;[4-[2-(1H-Indazol-3-yl)ethenyl]phenyl]-1-piperazinylmethanone 
物理性状及指标: 
外观:………………淡黄色至绿色固体 
溶解性:……………DMSO:67 mg/mL (201.56 mM);Water Insoluble;Ethanol:67 mg/mL (201.56 mM)
含量:………………>98%

储存条件: -20℃,避光防潮密闭干燥 
生物活性


产品描述

KW-2449是一种多靶点抑制剂,最有效作用于Flt3,IC50为6.6 nM,作用于Flt3, Bcr-Abl和Aurora A适度有效;对PDGFRβ, IGF-1R, EGFR没有抑制效果。Phase 1。

特性

Investigated as a FLT3 inhibitor in clinical trials, with others in early development.

靶点

FLT3 (D835Y) 
(Cell-free assay)

Abl (T315I) 
(Cell-free assay)

FLT3 
(Cell-free assay)

Abl
(Cell-free assay)

FGFR1
(Cell-free assay)

1 nM

4 nM

6.6 nM

14 nM

36 nM

体外研究

KW-2449是FLT3, ABL, ABL-T315I, 和Aurora激酶的多激酶抑制剂,用于治疗白血病患者。KW-2449作用于携带FLT3突变的白血病细胞,通过抑制FLT3激酶,而有效抑制生长,导致磷酸化的-FLT3/STAT5下调,细胞周期停在 G1期,和细胞凋亡。KW-2449口服处理 FLT3突变的移植瘤模型,显著抑制肿瘤生长,具有最低的骨髓抑制率。KW-2449作用于FLT3野生型人白血病,诱导磷酸化的组蛋白 H3降低, 细胞周期停在G2/M,和细胞凋亡。KW-2449作用于抗Imatinib的白血病,通过同时下调BCR/ABL 和Aurora 激酶而释放阻力。人血浆蛋白,如α1-酸性糖蛋白,不会影响KW-2449的抑制活性。KW-2449作用于多种 类型白血病,有效抑制生长。KW-2449作用于携带 FLT3突变和抗Imatinib突变的白血病患者,具有显著活性,且临床研究也获得授权。KW-2449 降低FLT3和 STAT5的磷酸化程度,这种作用存在剂量依赖性。此外, KW-2449有效抑制ABL-T315I, IC50 为 4 nM。另一方面, KW-2449即使浓度为1 μM时,对 PDGFRβ, IGF-1R, EGFR, 及多种丝/苏氨酸激酶没有作用效果。KW-2449 作用于表达FLT3/ITD的白血病细胞和FLT3/KDM激活的以及过表达野生型FLT3的白血病细胞,都有效抑制生长。与抑制生长相一致, KW-2449作用于MOLM-13细胞,抑制FLT3 (P-FLT3) 及其下游分子磷酸-STAT5(P-STAT5)磷酸化,这种作用存在剂量依赖性。而且, KW-2449提高G1期百分数,而降低S期百分数导致凋亡细胞数增高。 KW-2449 可以使组成型活化的WT-FLT3 激酶去磷酸化,而不抑制白血病细胞增殖。KW-2449迅速被吸收,并转化为一个主要的代谢产物M1。临床前期研究显示单胺氧化酶-B(MAO-B)和醛氧化酶使KW-2449转化为其主要代谢产物M1。KW-2449通过抑制FLT3/ITD而调节细胞毒性。KW-2449是FLT3抑制剂,诱导下游靶点STAT5受抑制。KW2449与HDACIs协同作用于Ph+ CML细胞,诱导凋亡,这种作用存在时间和浓度依赖性。KW2449作用于CML细胞,协同增强Vorinostat/SNDX275 杀伤力。KW-2449对另外的抗IM Bcr/Abl+的白血病细胞具有活性。KW2449作用于nocodozole处理的K562细胞,适度降低组蛋白 H3 磷酸化, 组蛋白是Aurora B活性指示剂。

体内研究

KW-2449口服处理给药MOLM-13移植瘤模型,处理14天,具有显著的抗癌效果,这种作用存在剂量依赖性。

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用途及描述 :科研试剂,广泛应用于分子生物学,药理学等科研方面,严禁用于人体。本品是FLT3、ABL、ABL- t315i、Aurora激酶的多激酶抑制剂。可用于相关领域的科研实验。 
储液配置

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

3.0084 mL

15.0421 mL

30.0842 mL

5 mM

0.6017 mL

3.0084 mL

6.0168 mL

10 mM

0.3008 mL

1.5042 mL

3.0084 mL

50 mM

0.0602 mL

0.3008 mL

0.6017 mL

经典实验操作(仅供参考)

激酶实验

FLT3 磷酸化实验:
在PBS中冲洗白血病细胞,然后通过使细胞再悬浮在裂解液 (20 mM Tris pH 7.4, 100 mM NaCl, 1% Igepal, 1 mM EDTA, 2 mM NaVO4, 及完整 蛋白酶抑制剂KW-2449)中溶解30分钟。抽提物在1.6×104 g转速下离心,得到澄清,检测上清液测定蛋白。移除 50-μg 等分样,作为全细胞裂解液,用于分析 STAT5,剩下的用于与抗FLT3抗体进行免疫沉淀反应。加入抗FLT3抗体 用于抽提,温育过夜,再加入蛋白A琼脂糖,再处理 2小时。测定全细胞裂解液的SDS-PAGE凝胶和免疫沉淀同时进行。转移到Immobilon膜上,使用抗磷酸抗体(4G10) 进行免疫印迹,用于测定磷酸化的FLT3;使用大鼠单克隆抗体作用于磷酸化的STAT5 (Y694残基) 测定全部细胞裂解物凝胶,然后剥离,使用抗FLT3抗体作为二次探针,用于测量全部 FLT3。通过化学发光观察蛋白,使用Kodak BioMax XAR 胶片曝光,显影,然后使用Bio-Rad GS800光密度计扫描。通过剂量反应曲线的线性回归分析,测定抑制50% FLT3 或STAT5磷酸化所需的KW-2449浓度(IC50)。为了分析FLT3和STAT5,收集肝素化管中的外周血,在冰上迅速冷却。样本按900g转速在4oC下离心10分钟。移除血浆,冰冻在−80oC下储存。白细胞层小心转移到冰冻PBS中, 分层到冰冻的Ficoll-Hypaque上, 然后按600g转速在 4oC下离心5分钟。随后所有步骤在 4oC下进行。收集单层细胞,在红血细胞裂解液(0.155 M NH4Cl, 0.01 M KHCO3, 0.1 mM EDTA),中快速清洗,然后再在PBS中洗一遍。然后溶解细胞,用于分析FLT3和 STAT5 。

细胞实验

  • Cell lines: MOLM-13和 RS4;11细胞
  • Concentrations: 33nM, 75nM, 0.1μM, 0.3μM ,0.15μM
  • Incubation Time: 24, 48, 和72小时
  • Method: 与KW-2449在37oC下温育72小时后,通过3′-[1-(羰基苯胺)-3, 4-四氮唑]- 双(4-甲氧基-6-硝基) 苯磺酸钠水合物法测定细胞活力使用细胞增殖试剂盒 II测定存活细胞数。为了分析细胞周期,使用 KW-2449处理 MOLM-13 和 RS4; 11细胞。在37oC下温育24,48,和72小时后,分析 DNA含量。使用KW-2449或Imatinib处理24小时后,分析K562, TCC-Y, 和 TCC/Ysr细胞周期分布。
    (Only for Reference)

动物实验

  • Animal Models: CBySmn.CB17-Prkdsscid/J (BALB/C) 小鼠, 溶于100 μL PBS的2×106 BV173/E255K/Luc cl4 细胞注射到鼠尾部静脉
  • Formulation: 溶于0.5%甲基纤维素400溶液
  • Dosages: 32 mg/kg/day, 5 days/week
  • Administration: 口服处理

【注意】 
●我司产品为非无菌包装,若用于细胞培养,请提前做预处理,除去热原细菌,否则会导致染菌。
●部分产品我司仅能提供部分信息,我司不保证所提供信息的权威性,以上数据仅供参考交流研究之用。

备注:库存情况可能有所变动,请与我们销售人员确认为准,价格情况请直接联系我们销售人员。
我司所售出产品仅供于科研研究用途(非临床科研研究),每次销售产品行为都适用于我司网上所列明的通用销售条款

英文名字:KW2449
质量标准:>98%,多靶点抑制剂
分子式:C20H20N4O
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摩尔浓度计算公式:质量 (g) = 浓度 (mol/L) x 体积 (L) x 分子量 (g/mol)
质量(g
=
浓度 (mol/L)
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分子量 (g/mol)
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