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以餮读者!LSD1抑制剂为肿瘤免疫治疗注入“强心剂”,美仑为您带来最新科研资讯及试剂解读!
2018-06-27  来源:大连美仑生物技术有限公司

       当前,基于PD1/PD-L1免疫检查点抗体和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)在肿瘤免疫治疗中可谓炙手可热,高潮迭起。然而在临床上这些技术只有少数患者受益,如何提升肿瘤免疫治疗的效果是当前面临的主要问题。最近一段时间,以Hopkins大学医学院Stephen Baylin为代表的一批科学家从表观遗传寻找突破口,发现一些关键的表观调控因子的抑制剂能够逆转肿瘤免疫逃逸,前不久Carl June组又报道TET2基因的改造能够大幅逆转CAR-T疗法的效果,引来阵阵轰动。表观遗传结合肿瘤免疫的研究其实才刚刚开始,今天Cell发表的哈佛大学施扬教授课题组的工作再次助攻了这个领域,研究发现组蛋白去甲基化酶LSD1的抑制可以提高肿瘤细胞免疫源性, 增强肿瘤免疫治疗效果。

       LSD1(Lysine Specific Demethylase 1,又名KDM1A)蛋白,作为组蛋白的去甲基化酶参与转录调控。LSD1功能的发挥主要依赖于其C端的去甲基化酶活性,因此,对于LSD1功能的研究不仅可在分子层面(例如RNA干扰)进行,也可应用商业化抑制剂(GSK-LSD1)。

       美仑生物(Meilunbio)凭借多年自主研发实力及为国外多家公司代工的丰富经验,专业提供科研用抑制剂(严禁用于人体)。靶点品类齐全、为广大科研工作者提供更加质优之选!美仑以卓越的产品及服务惠顾奋斗在科研一线的科学家们!针对LSD1靶点,美仑产品推荐如下:(详询400-659-9898或QQ:1065110889)

 

MB3156 GSK2879552 >98%,BR
MB5639 ORY-1001 (LSD1-IN-1抑制剂) >98%,BR
MB3682 OG-L002 >98%,BR
MB4759 4SC-202 >98%,BR
MB0864 Tranylcypromine HCl (2-PCPA) >97%

       

       基于如火如荼的PD-1/PD-L1免疫疗法,近年来临床试验取得了疗效,促使FDA批准PD-(L)1通路抑制剂在多种癌症中的应用。然而,仍有部分癌症患者对于PD-1/PD-L1的免疫治疗未取得理想结果,其中原因多数与肿瘤微环境中的T细胞功能发挥异常关联(包括缺乏T细胞浸润及T细胞识别障碍等)。相关研究结果表明,单独抑制DNA甲基化或联合使用HDAC抑制剂,均可导致肿瘤干扰素(IFN)通路的激活并增强肿瘤的免疫治疗疗效。同时,阻断T细胞中的DNA甲基化亦可提升PD-1/PD-L1免疫疗法介导的T细胞活性与肿瘤抑制。因此,基于以上研究结果,从整体揭示染色质表观调控因子介导肿瘤对免疫疗法的相应机制势在必行。这个时候LSD1的出现无疑成为了增强肿瘤免疫治疗效果的一剂“强心剂”。为人类攻克癌症又向前迈进了一步!

 

美仑涉及LSD1靶点产品介绍

试剂名称 GSK2879552(>98%,BR
美仑货号 MB5639
产品描述 GSK2879552是一种有效的、选择性的、具有生物口服活性的、不可逆的LSD1的抑制剂,Kiapp=1.7 μM。
靶点 LSD1 (Cell-free assay) 
1.7 μM(Ki)

 

试剂名称 ORY-1001 (LSD1-IN-1抑制剂) (>98%,BR)
美仑货号 MB3156
产品描述 ORY-1001 (RG-6016) 2HCl是一种口服具有活性的,选择性的,赖氨酸特异性脱甲基酶LSD1/KDM1A抑制剂IC50为<20 nM,对相关的FAD依赖性氨基氧化酶具有高度选择性。
靶点 LSD1/KDM1A
20 nM

 

试剂名称 OG-L002>98%,BR
美仑货号 MB3682
产品描述 OG-L002是有效的,特异性LSD1抑制剂,IC5020 nM, 比作用于MAO-BMAO-A选择性分别高3669倍。
靶点 LSD1 
20 nM

 

试剂名称 Tranylcypromine HCl (2-PCPA)(>97%)
美仑货号 MB0864
产品描述 Tranylcypromine (2-PCPA) HCl是一种非选择性的不可逆的单胺氧化酶(MAO)抑制剂,同时也是LSD1的抑制剂
靶点 LSD1 (Cell-free assay) 
22.3 μM

 

试剂名称 4SC-202
美仑货号 MB4759
产品描述 4SC-202 free base 是一种 I 型 HDAC 抑制剂,能够抑制 HDAC1,HDAC2,和 HDAC3 的活性,IC50 值分别为 1.20 μM,1.12 μM 和 0.57 μM;同时能够抑制组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶1 (Lysine specific demethylase 1) 的活性。
靶点 LSD1

 

       《CELL》中这篇名为《 LSD1 Ablation Stimulates Anti-tumor Immunity and Enables Checkpoint Blockade》的文章揭示了LSD1在增强肿瘤的免疫原性中取得的进展。对LSD1的作用机制也做了深刻的描述。(如需阅读原文,请与我司联系,严禁用于商业用途,仅供学术交流之用)

       在这篇论文中,研究人员首先应用化合物筛选策略确定参与肿瘤响应宿主免疫反应的染色质调控因子。以ERVs的表达与IFNs的激活作为筛选结果标准,在人源肿瘤细胞中,研究人员确定了LSD1的抑制(sh-LSD1/GSK-LSD1)可促使ERVs与IFNS的表达,且LSD1的去甲基化酶活性不可或缺。从机制上来看,LSD1的抑制直接参与ERVs的转录表达并导致IFN激活。ERVs的表达使得细胞内dsRNA的含量升高,促使dsRNA的模式识别受体TLR3与MDA5感应过表达的dsRNA并激活IFN信号通路。

       细胞内dsRNA稳态的维持不仅需要ERV的转录,同样需要依赖于RISC复合物的功能。RISC复合物主要包含DICER与AGO蛋白并介导RNA沉默作用。LSD1的抑制可降低RISC复合物的关键蛋白(例如DICER,AGO2等)表达,这进一步促使dsRNA在细胞中的过量表达并促进IFN的激活。LSD1调控RISC复合物的机制主要依赖于其去甲基化酶活性。LSD1可直接调控AGO2蛋白K726位点的去甲基化修饰并调控其在细胞内的稳定性。

       除了在人源肿瘤细胞水平,研究人员进一步证实了在小鼠肿瘤细胞中,LSD1的抑制可促使dsRNA在细胞内的过表达并激活IFN通路的表达,这使得肿瘤细胞的生长受到明显的抑制。在小鼠体内,LSD1的抑制可显著激活抗肿瘤T细胞的免疫活性,表现为小鼠体内肿瘤体积减小与死亡率降低,这些均依赖于dsRNA的表达压力与IFN的激活响应,这使得肿瘤的免疫原性增强,增加肿瘤微环境内T细胞的浸润并对于T细胞免疫活性产生敏感效应。

       综合上述结果,研究人员推测LSD1缺失的肿瘤可能适应于基于检查点的免疫治疗手段(checkpoint blockade therapy)。通过RNA-seq与流式细胞检测,小鼠体内PD-1的抑制可显著降低LSD1缺失肿瘤的生长水平,应用LSD1作为治疗靶点可避免PD-1治疗时所采用的免疫原性增强手段(例如疫苗的使用)。针对人类癌症公共数据库,研究人员发现一些癌症类型中LSD1呈现过表达趋势。LSD1高表达患者的生存时间明显缩短,提示我们LSD1的过表达是一个不良的预后因素。TCGA癌症数据库同样显示,LSD1的表达与IFN抗病毒效应及CD8 T细胞的浸润呈现负相关效应,这也与小鼠模型中的检验结果相一致。

 

 

       因此,该研究的亮点在于发现了LSD1作为表观调控因子参与了肿瘤免疫反应并阐明了其中机制,为肿瘤的发生发展与肿瘤免疫的相互作用提供了研究思路,也为免疫治疗与预后提示了新型作用靶点与综合治疗手段应用的可能。

 

负负得正:表观调控“加持”肿瘤免疫治疗效果

美仑万余款试剂为您带来更加轻松的科研试剂筛选体验!

       肿瘤微环境中效应性T细胞数量减少与功能障碍是肿瘤免疫逃逸的重要机制,如何增加效应性T细胞向肿瘤组织的浸润和“复苏”T细胞杀伤肿瘤细胞的功能是肿瘤免疫治疗的重要策略。目前,针对T细胞免疫检查点分子如PD-(L)1和CTLA-4抑制剂的应用取得了令人振奋的肿瘤治疗临床效果,成为当今最受瞩目的肿瘤免疫疗法之一。然而,免疫检查点抑制剂仅对部分肿瘤患者和部分类型的肿瘤有效,其治疗的有效率和治疗肿瘤的种类有待于进一步提高和扩大。因此,全面深入认识肿瘤细胞内在免疫抵抗因素与肿瘤微环境T细胞与肿瘤细胞相互作用等影响肿瘤免疫治疗的机制具有重要意义,是目前肿瘤免疫领域的研究热点之一。

       通过表观调控的手段对于肿瘤微环境免疫受抑状态进行逆转是近年来肿瘤免疫研究的热点。染色质调控作为表观遗传调控的重要内容,在肿瘤的发生发展中发挥了重要的作用,然而其在肿瘤免疫调控、尤其是在免疫治疗中的作用,目前知之较少。

       总之,该研究发现通过基因敲除LSD1或者应用LSD1化合物抑制剂处理的“负负得正”策略,能够显著增强T细胞抗肿瘤反应并协同PD-1抑制剂疗法,提示LSD1可能作为潜在的抗肿瘤治疗靶点。值得注意的是,作为组蛋白去甲基化酶,LSD1是否通过其他机制影响肿瘤生物学行为?其在不同肿瘤样本中的表达与突变如何? LSD1在宿主细胞尤其是免疫细胞的表达如何?抑制免疫细胞LSD1的表达对于启动宿主抗肿瘤免疫有何影响?以上问题的深入研究将有助于推动LSD1作为肿瘤治疗靶点的转化应用。

       美仑生物成立以来一直致力于为生命科学事业奋斗。公司储备强大的科研技术团队,对客户提供更具专业的产品咨询服务。我们将秉承“品质深耕,价值甄选”的理念持续为振兴国产生物学试剂品牌献出自己的一份力量。也会瞄准国际领先的生物学科学进展为科学家们提供第一手情报。

 

 

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